Наличие в аптеках
Дулоксента 60 мг 28 шт. капсулы кишечнорастворимые
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы желтовато-зеленого цвета, крышечка капсулы темно-синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена маркировка 60. Содержимое капсул - пеллеты белого или почти белого цвета.
Состав
1 капсула кишечнорастворимая 60 мг содержит пеллеты:
Действующее вещество:
Дулоксетина гидрохлорид 67,350 мг, эквивалентно дулоксетину 60,000 мг
Вспомогательные вещества: сахарная крупка, гипромеллоза 6сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50, тальк, триэтилцитрат
Твердые желатиновые капсулы № 1
Корпус: титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), краситель железа оксид желтый(Е172), желатин
Крышечка: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин
Состав чернил: шеллак (Е904), этанол (Е1510), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиак водный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная
Фармакотерапевтическая группа
антидепрессант
Фармакодинамика
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим
рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной
системе (ЦНС).
Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.
Фармакокинетика
Всасывание
Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приёма препарата. Максимальная концентрация (Стах) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приёма.
Приём пищи не влияет на Стах дулоксетина, но увеличивает время достижения Стах с 6 до 10 часов, что незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %).
Распределение 2
Кажущийся объем распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90 %), в основном с альбумином и а 1-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы.
Метаболизм
Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся почками. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, . 5-гидрокси,6-метоксидулоксетипа сульфат).
Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
Длительность периода полувыведения (Т1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.
Особые группы пациентов
Пол
Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у мужчин и женщин (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст
Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у пациентов среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т 1/2 препарата больше у пациентов пожилого возраста), этих различий
недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Стах и средней экспозиции (AUC) дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует
рассмотреть целесообразность уменьшения дозы дулоксетина у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
У пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением
функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) длительность Т 1/2 дулоксетина была примерно на 15 % выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Стах у пациентов с
циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т 1/2 был примерно в 3 раза длиннее.
Показания
• Депрессия.
• Болевая форма периферической диабетической нейропатии.
• Генерализованное тревожное расстройство.
• Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к препарату.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (см. раздел «Особые указания»).
• Некомпенсированная закрытоугольная глаукома.
• Детский возраст до 18 лет.
• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью.
• Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина).
• Тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в т. ч. в анамнезе), судороги (в т. ч. в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск развития гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности, препарат Дулоксента® следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при применении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром «отмены» включает следующие симптомы: снижение артериального давления, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления,
респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.
Период грудного вскармливания
Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14 % от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии препаратом Дулоксента
Способ применения и дозы
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая.
Нельзя добавлять препарат Дулоксента® в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.
Депрессия
Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем
не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.
Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 мг до 120 мг/сутки.
Генерализованное тревожное расстройство
Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг,
обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов. У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с
недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.
Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.
Болевая форма периферической диабетической нейропатии Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксетина в плазме крови
характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых
пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.
Оценку ответа на терапию следует проводить после 2-х месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.
Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем 1 раз в 3 месяца).
Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)
Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Дулоксента® составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки.
Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.
Продолжение лечения: эффективность дулоксетина в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3-х месяцев. Эффективность не была установлена в более длительных исследованиях, однако
решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.
Нарушение функции почек
При КК 30-80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при КК менее 30 мл/мин применение
препарата Дулоксента противопоказано. Нарушение функции печени Препарат Дулоксента® нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.
Возраст
Пациентам пожилого возраста для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе
свыше 60 мг в сутки для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приёма препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.
Рекомендуется применение препарата у пациентов > 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется применять детям < 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности при применении у этой возрастной группы пациентов.
Отмена терапии
Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1-2 недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения
возникают выраженные симптомы «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих
дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость слизистой оболочки полости рта,
сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были
легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность
уменьшалась.
В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях,
отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.
Таблица 1.
Очень часто
(> 10%)
Часто
(< 10 % и > 1 %)
Нечасто
(< 1 % и > 0,1 %)
Редко
(< 0,1 %
и >0,01 %)
Очень редко
(< 0,01 %)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Ларингит
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая
реакция
Гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы
Г ипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение
аппетита
Г ипергликемия
(особенно часто
отмечается у
пациентов с
сахарным
Обезвоживание
Г ипонатриемия
Синдром
неадекватной
секреции
диабетом) антидиуретичес-
кого гормона
(АДГ)6
Нарушения психики
Бессонница Суицидальные Суицидальное
Ажитация мысли5,7 поведение5,7
Снижение Нарушение сна Мания
либидо Бруксизм Г аллюцинации
Тревога Дезориентация Агрессия и
Нарушение Апатия ярость4
оргазма
Необычные
сновидения
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль Г оловокруже- Миоклонические Серотониновый
Сонливость ние судороги и синдром6
Летаргия акатизия7 Судороги1
Тремор Нервозность Психомоторное
Парестезия^8 Нарушение
внимания
Дисгевзия
Дискинезия
Синдром
беспокойных ног
Снижение
качества сна
возбуждение6
Экстрапирамид-
ные
расстройства6
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость Мидриаз Г лаукома
зрения Ухудшение
зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Шум в ушах1 Вертиго
Боль в ушах -
Нарушения со стороны сердца
9
г
Ощущение
сердцебиения
Тахикардия
Наджелудочковая
аритмия, в
основном
фибрилляция
предсердий
Нарушения со стороны сосудов
Повышение
артериального
давления3
Г иперемия
(включая
«приливы»)
Обморок
Г ипертензия3'7
Ортостатическая
гипотензия2
Похолодание
конечностей
Г ипертоничес-
кий криз3'6
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Зевота Чувство
стеснения в горле
Носовое
кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота
Сухость
слизистой
оболочки
полости рта
Запор
Диарея
Боль в животе
Рвота
Диспепсия
Метеоризм
Желудочно-
кишечные
кровотечения7
Г астроэнтерит
Отрыжка
Г астрит
Дисфагия
Стоматит
Запах изо рта
Г ематохезия
Микроскопиче-
скии колит9
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Г епатит3
Повышение
активности
«печеночных»
ферментов
(аланинамино-
трансферазы
Печеночная
недостаточность6
Желтуха6
10
(АЛТ),
аспартатамино-
трансферазы
ACT)
Острое
поражение
печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Повышенное Ночное Синдром Кожный
потоотделение потоотделение Стивенса- васкулит
Сыпь Крапивница Джонсона6
Контактный Ангионевроти-
дерматит ческий отек6
Холодный пот
Реакция
фотосенсибилизации
Повышенная
склонность к
образованию
синяков
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Скелетно- Мышечное Тризм (спазм
мышечые боли напряжение жевательных
Мышечный Мышечные мышц)
спазм судороги
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Дизурия Задержка мочи Аномальный
(расстройство Затрудненное запах мочи
мочеиспусканачало
ния) мочеиспускания
Поллакиурия Никтурия
(Учащенное Полиурия -
мочеиспускаСнижение
потока
ние) мочи
11
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Эректильная
дисфункция
Нарушение
семяизвержения
Задержка
семяизвержения
Г инекологиче-
ские
кровотечения
Нарушение
менструального
цикла
Сексуальная
дисфункция
Боль в яичках
Симптомы
менопаузы
Г алакторея
Г иперпролак-
тинемия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Падения
Утомляемость
Боль в груди
Аномальные
ощущения
Ощущение
холода
Жажда
Озноб
Недомогание
Ощущение жара
Нарушение
походки
Лабораторные и инструментальные данные
Снижение
массы тела
Увеличение
массы тела
Повышение
активности
креатинфосфо-
киназы в плазме
крови
Повышение
содержания калия
в плазме крови
Повышение
концентрации
холестерина в
плазме крови
1 Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии.
12
2 Случаи ортостатической гипотензии и обморока отмечались чаще в начале терапии.
3 См. раздел «Особые указания».
4 Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или
после завершения терапии.
5 Случаи суицидальных мыслей или суицидального поведения отмечались во время
терапии дулоксетином или сразу после завершения терапии.
6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в
период постмаркетингового наблюдения, данные реакции не наблюдались во время
проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.
7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.
8 Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (> 65 лет).
9 Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований.
Описание некоторых нежелательных реакций
Отмена приема дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению
синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные
нарушения (включая парестезию или ощущение удара электрическим током, особенно в
области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения),
слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную
боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.
Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и
норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень
выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов эти
явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии
необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить
постепенное снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые
указания»).
При кратковременном приёме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой
периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение
концентрации глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации
гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе
плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено
некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое
на 0,3 % превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов,
получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего
холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое
13
увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в
контрольной группе пациентов.
Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT
у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе
плацебо.
Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB
в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.
Передозировка
Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приёмом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако
спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приёмом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000мг.
Симптомы
Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях (у животных) основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.
Лечение
Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха.
Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано в том случае, если
прошло мало времени с момента приёма препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т |/2 дулоксетина, следует сделать перерыв,
как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.
Для селективных обратимых ИМАО таких как моклобемид, риск развития серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, одновременное применение обратимых ИМАО и дулоксетина не рекомендуется.
Ингибиторы изофермента CYP1A2
В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77 %. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует применять меньшие дозы дулоксетина.
Препараты, влияющие на ЦНС
Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина одновременно с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая этанол. Одновременное применение с другими препаратами,
обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны и трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.
Серотониновый синдром
В редких случаях при одновременном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром.
Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), Зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, петидин и триптофан.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2 Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало
значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день одновременно с однократным приёмом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную
концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые в основном
метаболизируются с помощью изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день)
снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
Контрацептивы для приема внутрь и другие стероидные препараты Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования
лекарственных взаимодействий в условиях in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические препараты
В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при одновременном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических
препаратов. Кроме того, при одновременном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у
здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.
Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Одновременное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применения дозы в 40 мг.
Индукторы изофермента CYP1A2
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже.
Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90 %). Поэтому применение дулоксетина у пациента, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации
свободных фракций обоих препаратов.
Особые условия
Обострение маниакального/гипоманиакального состояния Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе.
Эпилептические припадки
Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.
Мидриаз
При приёме дулоксетина наблюдались случаи мидриаза, поэтому следует проявлять осторожность при применении дулоксетина у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
Повышение артериального давления В единичных случаях отмечался подъём артериального давления в период лечения
дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечнососудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления.
Нарушение функции почек, печени
У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 3 0 мл/мин) или тяжёлой печёночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме крови. Если у таких пациентов приём дулоксетина клинически обоснован, следует
применять более низкие начальные дозы препарата.
Суицидальное поведение
Опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения
самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением. Также как приём других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН),
приём дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжён с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения.
Применение
дулоксетина у пациентов до 18 лет не исследовалось, дулоксетин не предназначен для применения у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приёмом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной
группы не установлена. В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального
поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах.
Повышенный риск кровотечений СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений,
в том числе желудочно-кишечных (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов
(например, нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин) и у пациентов со склонностью к кровотечениям в анамнезе.
Гипонатриемия
Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия в сыворотке крови было ниже, чем 110 ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным
балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости.
Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость).
Признаки и симптомы, проявлявшиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения и судороги.
Ингибиторы моноаминоксидазы
У пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина одновременно с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с
возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до применения
ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты одновременного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались
ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин одновременно с ИМАО или в течение, как минимум, 14 дней после
прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Тш дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.
Повышение активности ферментов печени
У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены
дулоксетина. Значительное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным
употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимся заболеванием печени.
Специальная информация по вспомогательным веществам Препарат Дулоксента® содержит сахарозу, поэтому не следует применять при следующих состояниях: дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)
На фоне приёма дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим препарат Дулоксента®, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем или опасными механическими
средствами.
Температура хранения
от 2? до 25?
Производитель: КРКА, д.д., Ново место, АО
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы желтовато-зеленого цвета, крышечка капсулы темно-синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена маркировка 60. Содержимое капсул - пеллеты белого или почти белого цвета.
Состав
1 капсула кишечнорастворимая 60 мг содержит пеллеты:
Действующее вещество:
Дулоксетина гидрохлорид 67,350 мг, эквивалентно дулоксетину 60,000 мг
Вспомогательные вещества: сахарная крупка, гипромеллоза 6сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50, тальк, триэтилцитрат
Твердые желатиновые капсулы № 1
Корпус: титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), краситель железа оксид желтый(Е172), желатин
Крышечка: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин
Состав чернил: шеллак (Е904), этанол (Е1510), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиак водный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная
Фармакотерапевтическая группа
антидепрессант
Фармакодинамика
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим
рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной
системе (ЦНС).
Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.
Фармакокинетика
Всасывание
Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приёма препарата. Максимальная концентрация (Стах) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приёма.
Приём пищи не влияет на Стах дулоксетина, но увеличивает время достижения Стах с 6 до 10 часов, что незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %).
Распределение 2
Кажущийся объем распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90 %), в основном с альбумином и а 1-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы.
Метаболизм
Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся почками. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, . 5-гидрокси,6-метоксидулоксетипа сульфат).
Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
Длительность периода полувыведения (Т1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.
Особые группы пациентов
Пол
Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у мужчин и женщин (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст
Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у пациентов среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т 1/2 препарата больше у пациентов пожилого возраста), этих различий
недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Стах и средней экспозиции (AUC) дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует
рассмотреть целесообразность уменьшения дозы дулоксетина у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
У пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением
функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) длительность Т 1/2 дулоксетина была примерно на 15 % выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Стах у пациентов с
циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т 1/2 был примерно в 3 раза длиннее.
Показания
• Депрессия.
• Болевая форма периферической диабетической нейропатии.
• Генерализованное тревожное расстройство.
• Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к препарату.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (см. раздел «Особые указания»).
• Некомпенсированная закрытоугольная глаукома.
• Детский возраст до 18 лет.
• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью.
• Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина).
• Тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в т. ч. в анамнезе), судороги (в т. ч. в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск развития гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности, препарат Дулоксента® следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при применении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром «отмены» включает следующие симптомы: снижение артериального давления, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления,
респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.
Период грудного вскармливания
Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14 % от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии препаратом Дулоксента
Способ применения и дозы
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая.
Нельзя добавлять препарат Дулоксента® в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.
Депрессия
Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем
не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.
Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 мг до 120 мг/сутки.
Генерализованное тревожное расстройство
Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг,
обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов. У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с
недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.
Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.
Болевая форма периферической диабетической нейропатии Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксетина в плазме крови
характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых
пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.
Оценку ответа на терапию следует проводить после 2-х месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.
Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем 1 раз в 3 месяца).
Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)
Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Дулоксента® составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки.
Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.
Продолжение лечения: эффективность дулоксетина в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3-х месяцев. Эффективность не была установлена в более длительных исследованиях, однако
решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.
Нарушение функции почек
При КК 30-80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при КК менее 30 мл/мин применение
препарата Дулоксента противопоказано. Нарушение функции печени Препарат Дулоксента® нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.
Возраст
Пациентам пожилого возраста для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе
свыше 60 мг в сутки для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приёма препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.
Рекомендуется применение препарата у пациентов > 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется применять детям < 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности при применении у этой возрастной группы пациентов.
Отмена терапии
Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1-2 недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения
возникают выраженные симптомы «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих
дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость слизистой оболочки полости рта,
сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были
легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность
уменьшалась.
В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях,
отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.
Таблица 1.
Очень часто
(> 10%)
Часто
(< 10 % и > 1 %)
Нечасто
(< 1 % и > 0,1 %)
Редко
(< 0,1 %
и >0,01 %)
Очень редко
(< 0,01 %)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Ларингит
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая
реакция
Гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы
Г ипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение
аппетита
Г ипергликемия
(особенно часто
отмечается у
пациентов с
сахарным
Обезвоживание
Г ипонатриемия
Синдром
неадекватной
секреции
диабетом) антидиуретичес-
кого гормона
(АДГ)6
Нарушения психики
Бессонница Суицидальные Суицидальное
Ажитация мысли5,7 поведение5,7
Снижение Нарушение сна Мания
либидо Бруксизм Г аллюцинации
Тревога Дезориентация Агрессия и
Нарушение Апатия ярость4
оргазма
Необычные
сновидения
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль Г оловокруже- Миоклонические Серотониновый
Сонливость ние судороги и синдром6
Летаргия акатизия7 Судороги1
Тремор Нервозность Психомоторное
Парестезия^8 Нарушение
внимания
Дисгевзия
Дискинезия
Синдром
беспокойных ног
Снижение
качества сна
возбуждение6
Экстрапирамид-
ные
расстройства6
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость Мидриаз Г лаукома
зрения Ухудшение
зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Шум в ушах1 Вертиго
Боль в ушах -
Нарушения со стороны сердца
9
г
Ощущение
сердцебиения
Тахикардия
Наджелудочковая
аритмия, в
основном
фибрилляция
предсердий
Нарушения со стороны сосудов
Повышение
артериального
давления3
Г иперемия
(включая
«приливы»)
Обморок
Г ипертензия3'7
Ортостатическая
гипотензия2
Похолодание
конечностей
Г ипертоничес-
кий криз3'6
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Зевота Чувство
стеснения в горле
Носовое
кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота
Сухость
слизистой
оболочки
полости рта
Запор
Диарея
Боль в животе
Рвота
Диспепсия
Метеоризм
Желудочно-
кишечные
кровотечения7
Г астроэнтерит
Отрыжка
Г астрит
Дисфагия
Стоматит
Запах изо рта
Г ематохезия
Микроскопиче-
скии колит9
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Г епатит3
Повышение
активности
«печеночных»
ферментов
(аланинамино-
трансферазы
Печеночная
недостаточность6
Желтуха6
10
(АЛТ),
аспартатамино-
трансферазы
ACT)
Острое
поражение
печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Повышенное Ночное Синдром Кожный
потоотделение потоотделение Стивенса- васкулит
Сыпь Крапивница Джонсона6
Контактный Ангионевроти-
дерматит ческий отек6
Холодный пот
Реакция
фотосенсибилизации
Повышенная
склонность к
образованию
синяков
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Скелетно- Мышечное Тризм (спазм
мышечые боли напряжение жевательных
Мышечный Мышечные мышц)
спазм судороги
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Дизурия Задержка мочи Аномальный
(расстройство Затрудненное запах мочи
мочеиспусканачало
ния) мочеиспускания
Поллакиурия Никтурия
(Учащенное Полиурия -
мочеиспускаСнижение
потока
ние) мочи
11
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Эректильная
дисфункция
Нарушение
семяизвержения
Задержка
семяизвержения
Г инекологиче-
ские
кровотечения
Нарушение
менструального
цикла
Сексуальная
дисфункция
Боль в яичках
Симптомы
менопаузы
Г алакторея
Г иперпролак-
тинемия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Падения
Утомляемость
Боль в груди
Аномальные
ощущения
Ощущение
холода
Жажда
Озноб
Недомогание
Ощущение жара
Нарушение
походки
Лабораторные и инструментальные данные
Снижение
массы тела
Увеличение
массы тела
Повышение
активности
креатинфосфо-
киназы в плазме
крови
Повышение
содержания калия
в плазме крови
Повышение
концентрации
холестерина в
плазме крови
1 Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии.
12
2 Случаи ортостатической гипотензии и обморока отмечались чаще в начале терапии.
3 См. раздел «Особые указания».
4 Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или
после завершения терапии.
5 Случаи суицидальных мыслей или суицидального поведения отмечались во время
терапии дулоксетином или сразу после завершения терапии.
6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в
период постмаркетингового наблюдения, данные реакции не наблюдались во время
проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.
7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.
8 Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (> 65 лет).
9 Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований.
Описание некоторых нежелательных реакций
Отмена приема дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению
синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные
нарушения (включая парестезию или ощущение удара электрическим током, особенно в
области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения),
слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную
боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.
Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и
норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень
выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов эти
явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии
необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить
постепенное снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые
указания»).
При кратковременном приёме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой
периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение
концентрации глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации
гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе
плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено
некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое
на 0,3 % превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов,
получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего
холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое
13
увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в
контрольной группе пациентов.
Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT
у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе
плацебо.
Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB
в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.
Передозировка
Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приёмом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако
спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приёмом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000мг.
Симптомы
Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях (у животных) основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.
Лечение
Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха.
Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано в том случае, если
прошло мало времени с момента приёма препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т |/2 дулоксетина, следует сделать перерыв,
как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.
Для селективных обратимых ИМАО таких как моклобемид, риск развития серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, одновременное применение обратимых ИМАО и дулоксетина не рекомендуется.
Ингибиторы изофермента CYP1A2
В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77 %. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует применять меньшие дозы дулоксетина.
Препараты, влияющие на ЦНС
Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина одновременно с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая этанол. Одновременное применение с другими препаратами,
обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны и трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.
Серотониновый синдром
В редких случаях при одновременном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром.
Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), Зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, петидин и триптофан.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2 Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало
значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день одновременно с однократным приёмом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную
концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые в основном
метаболизируются с помощью изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день)
снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
Контрацептивы для приема внутрь и другие стероидные препараты Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования
лекарственных взаимодействий в условиях in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические препараты
В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при одновременном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических
препаратов. Кроме того, при одновременном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у
здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.
Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Одновременное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применения дозы в 40 мг.
Индукторы изофермента CYP1A2
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже.
Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90 %). Поэтому применение дулоксетина у пациента, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации
свободных фракций обоих препаратов.
Особые условия
Обострение маниакального/гипоманиакального состояния Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе.
Эпилептические припадки
Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.
Мидриаз
При приёме дулоксетина наблюдались случаи мидриаза, поэтому следует проявлять осторожность при применении дулоксетина у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
Повышение артериального давления В единичных случаях отмечался подъём артериального давления в период лечения
дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечнососудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления.
Нарушение функции почек, печени
У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 3 0 мл/мин) или тяжёлой печёночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме крови. Если у таких пациентов приём дулоксетина клинически обоснован, следует
применять более низкие начальные дозы препарата.
Суицидальное поведение
Опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения
самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением. Также как приём других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН),
приём дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжён с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения.
Применение
дулоксетина у пациентов до 18 лет не исследовалось, дулоксетин не предназначен для применения у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приёмом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной
группы не установлена. В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального
поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах.
Повышенный риск кровотечений СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений,
в том числе желудочно-кишечных (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов
(например, нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин) и у пациентов со склонностью к кровотечениям в анамнезе.
Гипонатриемия
Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия в сыворотке крови было ниже, чем 110 ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным
балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости.
Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость).
Признаки и симптомы, проявлявшиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения и судороги.
Ингибиторы моноаминоксидазы
У пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина одновременно с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с
возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до применения
ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты одновременного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались
ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин одновременно с ИМАО или в течение, как минимум, 14 дней после
прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Тш дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.
Повышение активности ферментов печени
У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены
дулоксетина. Значительное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным
употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимся заболеванием печени.
Специальная информация по вспомогательным веществам Препарат Дулоксента® содержит сахарозу, поэтому не следует применять при следующих состояниях: дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)
На фоне приёма дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим препарат Дулоксента®, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем или опасными механическими
средствами.
Температура хранения
от 2? до 25?
Производитель: КРКА, д.д., Ново место, АО
С подробной инструкцией вы можете ознакомиться на сайте